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小鼠研究推进卵巢癌联合免疫疗法

提供两种联邦政府批准的免疫改变药物共同显着延长了注射人类卵巢癌细胞的小鼠的生命,这是一项早期概念验证实验,可以促进对人类最致命的 - 尽管罕见 - 妇科恶性肿瘤的治疗。对约翰霍普金斯Kimmel癌症中心的科学家们进行了这项研究。

联合治疗似乎通过改变不同类型的免疫系统“清理”细胞(称为巨噬细胞)的自然比例来改善生存,这种治疗目标比其他免疫系统成分受到的关注较少,但可以为患有各种类型恶性肿瘤的患者带来希望,调查人员说。

研究负责人Cynthia Zahnow博士说:“这些药物总有一天会在其他疗法失败的情况下取得一些进展。”,约翰霍普金斯Kimmel癌症中心肿瘤学副教授。关于这些发现的报告发表在7月份的癌症研究期刊上。

在过去的十年中,Zahnow指出,一些癌症临床试验显示出一类被称为表观遗传疗法的药物的前景,这些药物可去除影响癌症相关基因活性的DNA和蛋白质上的化学基团。尽管这些药物主要通过恢复已经被疾病本身抑制的抗癌基因的功能来对抗癌症,但研究人员还发现这些药物可能引发抗病毒,免疫反应,可能有助于身体攻击肿瘤。

被称为多胺阻断疗法的另一类药物也显示出通过阻止癌细胞茁壮成长所必需的分子的合成和/或转运来抑制动物模型中肿瘤生长的潜力。这些药物也会影响免疫系统,研究表明它们会改变肿瘤微环境中免疫细胞群的构成。

然而,Zahnow表示,单独使用这类药物都不能有效对抗卵巢癌,这种疾病每年在美国造成大约2万名女性死亡,尽管它只占女性癌症的3%。

因为这两种药物都会改变免疫细胞的行为,Zahnow,共同研究领导人Robert Casero Jr.,Ph.D。,肿瘤学教授和他们的同事推断他们在结合卵巢癌时可以更有效地对抗卵巢癌。

研究人员在一个小鼠模型中测试了这个想法,其中动物的腹腔注射了人类卵巢癌细胞,以产生常见于卵巢癌女性的播散性疾病。在几个星期的过程中,由于癌症的进展,啮齿动物在腹部充满癌症和免疫细胞的过程中产生了腹水或液体。通过每周对液体进行取样,研究人员随着时间的推移同时获得了肿瘤生长和免疫活动的窗口。

在一组实验中,在小鼠注射癌细胞三天后,研究人员将小鼠置于四种治疗方案之一:注射生理盐水(作为“对照”治疗);一种称为5-氮杂胞苷(AZA)的表观遗传药物;一种称为2-二氟甲基鸟氨酸(DFMO)的多胺封闭药物;或AZA和DFMO的组合。目前,AZA被FDA批准用于治疗骨髓疾病,称为骨髓增生异常综合征,而DFMO则是FDA批准用于非洲昏睡病。

他们的研究结果表明,接受单一药物治疗的小鼠与接受盐水治疗的小鼠相比,活得更长 - 平均接种癌细胞后44天。然而,用联合疗法治疗的小鼠寿命延长约25%至59天。

检查动物腹水中存在的癌症和免疫系统细胞表明,与单一药物治疗相比,药物组合对大多数免疫细胞类型没有影响。但是,有两个例外。

他们发现细胞毒性淋巴细胞增加,这是一种白细胞,包括T细胞和自然杀伤细胞,它们是抗肿瘤的免疫系统细胞,但Zahnow说这种效应似乎不足以解释生存率的显着增加处理过的小鼠

更重要的是,他们说,他们发现两种巨噬细胞的比例发生了较大的变化,这两种巨噬细胞是消化异物和细胞碎片的免疫细胞,同时调节其他免疫过程。以前的研究表明,M1巨噬细胞可以预防肿瘤的生长和进展,而M2巨噬细胞可以促进肿瘤的生长。

虽然联合治疗大大减少了巨噬细胞的总数,但它留下了比M1更多的M1巨噬细胞。当研究人员用抑制它??们的抗体阻断所有巨噬细胞的活性时,联合疗法失去了它的存活效果,证明了这种M1免疫细胞群对抗癌症的重要性。

Zahnow说,联合疗法特别有前途,因为它对动物的生存有显着的提升,但也因为这两种药物已被批准用于治疗其他疾病。Zahnow说:“DFMO是如此无毒,它还可以为患者的药物治疗方案提供缓冲,这将有助于他们添加其他有效药物,并产生更显着的副作用。”这些方案可能包括药物,当患者的疾病复发或进展时,可能进一步抵消M1和M2巨噬细胞之间的平衡,这是卵巢癌的标志。

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