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新研究首次准确地展示了为S-亚硝基化反应的过程

来自斯克里普斯研究所(TSRI)的一项新研究首次准确地展示了神经细胞中称为S-亚硝基化(SNO)反应的过程 - 可能由衰老,杀虫剂和污染引起 - 可能导致帕金森病。

该研究的负责人,TSRI教授Stuart Lipton,医学博士,博士,正在研究新药如何抵消这种有害的S-亚硝基化反应。

“这一新发现为我们提供了干预措施的线索,”Lipton说,他在加州大学圣地亚哥分校医学院担任联合职位,在那里他是一名临床神经病学专家,参与帕金森病患者的护理工作。 。

该研究于今天发表在Cell Reports上。

'PINK-SNO Man'牵连帕金森症

SNO反应将一氧化氮样分子附着在称为PINK1的蛋白质上,其中分子附着在PINK1上的一个构建块上,称为半胱氨酸残基。这改变了PINK1的活动 - 以及它完成工作的能力。

自从大约20年前Lipton小组共同发现了SNO反应以来,科学家已经将这种反应与阿尔茨海默氏症,亨廷顿氏症,肌萎缩侧索硬化症(ALS / Lou Gehrig病)和帕金森氏病的蛋白质错误折叠和神经细胞损伤联系起来,以及心脏/心血管疾病和癌症。

在这项新研究中,Lipton及其同事使用人类干细胞和小鼠模型准确显示SNO如何引发帕金森病的细胞死亡。他们发现当SNO修饰PINK1时,神经细胞不能再募集另一种名为Parkin的蛋白质去除受损的线粒体。

“线粒体是细胞的能量强国,”立顿解释说。Lipton说,因为神经元需要大量的能量,所以对他们来说,仅使用健康的线粒体并摆脱受损的线粒体尤其重要。随着人们年龄的增长和细胞经历各种形式的压力,线粒体可能受损,PINK1的工作是帮助触发称为线粒体自噬的过程以去除那些功能失调的线粒体。

以前的研究表明,编码PINK1的基因的遗传突变可以阻止一个人制造蛋白质的工作版本。这意味着它们的神经元无法清除受损的线粒体,而这些细胞最终会死亡 - 这可能导致帕金森病。

SNO反应似乎导致同样的问题,但它不是遗传的。相反,细胞在被活性氮分子淹没时会开始“SNO-ing”蛋白质。Lipton表示,“这些活性化学物质的数量如此之高,以至于细胞开始出现像PINK1一样的SNO蛋白质,而这些蛋白质通常不会被SNO化。”研究人员将此称为PINK-SNO复合体,或称为“PINK-SNO man”。

“PINK-SNO的形成肯定对帕金森脑中的神经细胞有害,”Lipton说。

那么这些活性氮物种来自何处呢?科学家们指出,细胞可以产生过量的一氧化氮,以应对农药暴露,其他毒素,甚至可能造成空气污染。

“这是一个可怕的想法,但也是一个充满希望的想法,”立顿说。“如果我们能够弄清楚我们如何对自己这样做,我们就可以控制它。”

这项新研究增加了证据表明,一些退行性脑部疾病似乎是由遗传和环境的结合引起的。立顿解释说,遗传学可能会让一些人“倾向于”处于与SNO相关的帕金森症的风险中。

因为人类继承了编码PINK1的基因的两个拷贝(每个亲本一个),如果另一个突变,我们都至少有一个拷贝。取决于蛋白质,这可能或可能不足以正常功能。

“但是,无论如何,如果从基因的剩余良好拷贝翻译的蛋白质然后被SNO靶向,那么即使从基因的剩余良好拷贝中,你也会陷入功能失调的PINK1,”立顿说。“这里带回家的信息是,环境可能会根据您的个体遗传因素影响您,因此两者都会对帕金森病等疾病产生影响。”

有趣的是,Lipton的团队发现SNO似乎在疾病进展的早期发生 - 足够早,干预可能能够挽救大脑功能。他说下一步是研究如何防止像PINK1这样的特定蛋白质上的这些异常SNO反应。

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