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研究人员将促肿瘤巨噬细胞转化为癌症杀手

上皮癌,例如肺癌和胰腺癌,使用αvβ3分子获得对标准癌症疗法的药物抗性并变得高度转移。在加利福尼亚大学圣地亚哥医学院发表在癌症研究中的一篇论文中,研究人员在小鼠模型中发现了一种新的治疗方法,通过使用诱导免疫系统寻找和杀死表达αvβ3的癌细胞的单克隆抗体来阻止药物抗性和进展。

“这种抗体旨在寻找并摧毁大多数干细胞样,具有抗药性的侵袭性肿瘤细胞。它通过在肿瘤相关巨噬细胞和这些高度侵袭性肿瘤细胞之间建立桥梁来实现这一目标,”David Cheresh,博士,杰出病理学教授和副主席。“我们在小鼠体内观察到的是,当我们将这种药物用于抗药性肿瘤时,它会延长对标准治疗的反应,并阻止它们进入血液的能力。”

使用αvβ3抗体LM609,Cheresh和他的团队利用肿瘤细胞上αvβ3受体的出现将肿瘤相关巨噬细胞(TAM)重定向到识别和杀死表达αvβ3的肿瘤细胞。

在研究期间,未检测到肿瘤进展或耐药性,而未治疗的动物发生肿瘤生长和转移。小鼠模型的研究主要集中在与LM609和EGFR抑制剂厄洛替尼联合治疗的胰腺癌和肺癌细胞。但是,预计该抗体可与目前用于治疗癌症患者的各种药物联合使用,Cheresh说。

“我们观察到表达αvβ3肿瘤的外观与肿瘤相关巨噬细胞的出现之间存在非常重要的联系,”加州大学圣地亚哥摩尔斯癌症中心创新与产业联盟副主任Cheresh说。“通常情况下,肿瘤相关巨噬细胞的出现会促进肿瘤的生长和转移。但是,我们的抗体可以帮助这些巨噬细胞加入我们对抗癌症的过程。”

巨噬细胞是专门的免疫细胞,可促进组织炎症,刺激免疫系统,并清除体内外来的碎片,包括癌细胞。相反,TAM产生促肿瘤环境,其加速肿瘤生长,血管生成(支持肿瘤的新血管的发展)并抑制宿主免疫应答对肿瘤的免疫识别。

随着肿瘤的进展,TAM的丰度增加,使癌症变得更具侵略性和扩散。随着肿瘤变得耐药,αvβ3出现在细胞表面。

Cheresh实验室以前发现αvβ3在正常伤口修复期间和癌细胞中的各种细胞上调,因为癌症变得具有侵袭性。在这两种情况下,该分子都会触发细胞进入耐压状态。在正常的上皮细胞中,这种状态使它们能够引发组织重塑,例如愈合。在癌症中,它允许细胞变得具有耐药性和高度转移性。

目前的研究揭示了一种新的方法来诱导TAM逆转过程,杀死癌细胞而不是支持它们。抗体通过称为抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的机制促使这些巨噬细胞开始杀死肿瘤细胞。

“这些结果最初是出乎意料的,因为巨噬细胞通常通过吞噬作用破坏细胞,这一过程涉及它们吞噬外来细胞或靶细胞,”桑福德再生医学联盟的教员Cheresh说。“此外,ADCC通常被天然杀伤细胞诱导,但我们在后期检测到的这些NK细胞很少见,我们已经检查了它们。”

“我们相信这种抗体的有效性基于三个方面:它识别耐药性癌症的能力。它能够与肿瘤相关巨噬细胞上的特定受体结合。它能够诱导这些高度侵袭性肿瘤细胞的ADCC “。

蛋白质CD47存在于体内许多细胞中,经常被癌细胞劫持,它告诉巨噬细胞不要吃这些细胞。与吞噬作用相反,αvβ3抗体通过诱导ADCC绕过CD47“不吃我信号”。

“在我们的研究中,巨噬细胞不是通过吞噬作用杀死的,这会被肿瘤细胞靶标上CD47的出现所阻断。相反,我们通过其介导ADCC的能力诱导巨噬细胞杀死其肿瘤细胞靶标。治疗性抗体我们正在利用将巨噬细胞桥接到表达αvβ3的肿瘤细胞作为靶标。当发生这种情况时,它释放出一种杀死肿瘤细胞的细胞毒性物质。

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