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研究人员提出了一种新的方法来抑制与额颞痴呆和阿尔茨海默氏病

佛罗里达州坦帕市(2020年2月17日)-一项新的研究表明,β-arrestin-2蛋白会干扰大脑中多余tau的去除,从而增加神经毒性tau缠结的积累,这种神经元tau缠结是引起多种形式的痴呆的原因。的南佛罗里达健康(USF卫生)医学Morsani学院大学发现。

美国空军健康研究人员发现,一种由多个β-arrestin-2分子组成的蛋白质形式,即低聚的β-arrestin-2,可破坏保护性清除过程,这种清除过程通常会清除畸形蛋白质(例如引起疾病的tau)细胞。蛋白质的单分子形式β-arrestin-2单体不会损害这种称为自噬的细胞毒性废物处理过程。

他们的发现今天发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。

该研究集中于额颞叶变性(FTLD),也称为额颞痴呆-仅次于阿尔茨海默氏病,是痴呆的主要原因。这种侵袭性的,通常较早发作的痴呆(45-65岁)的特征是大脑前部或侧面区域或两者的萎缩。像阿尔茨海默氏病一样,FTLD显示出tau的积累,并且没有特效治疗方法。

该论文的主要作者JungA(Alexa)Woo说:“我们的研究可能会导致一种新的策略来阻止FTLD,阿尔茨海默氏病和其他相关痴呆症的tau病理,最终破坏认知能力,例如推理,行为,语言和记忆。”博士,助理教授分子药理学和生理学和研究者在USF健康伯德阿尔茨海默氏症中心。

USF Health Morsani医学院的资深作者兼医学和医学工程教授,医学博士Stephen B. Liggett博士说:“一直令人困惑的是为什么大脑无法清除堆积的tau蛋白。”“似乎在β-arrestin-2和tau清除机制之间发生了“偶然的相互作用”,从而导致了痴呆症。β-arrestin-2本身无害,但这种不可预见的相互作用似乎是造成这一谜团的基础。 ”

伯德·阿尔茨海默氏症中心分子医学教授兼基础研究主任戴维·康博士说:“这项研究确定β-arrestin-2是痴呆症患者大脑中tau逐渐积累的关键元凶。”“它也清楚地说明了一种创新的概念验证策略,可通过特异性靶向β-arrestin寡聚来治疗性减少病理性tau蛋白。”

阿尔茨海默氏病的两个主要标志是成团的粘性淀粉样β(Aβ)蛋白片段(称为淀粉样斑块)和一种称为tau的蛋白质的神经元缠结。在阿尔茨海默氏病中,需要两种蛋白质的异常积累来驱动脑细胞或神经元的死亡,尽管现在tau积累似乎比Aβ与认知功能障碍更好地相关,并且靶向Aβ的药物作为治疗令人失望。FTLD脑中不存在Aβ聚集,其中神经变性的关键特征似乎是过度的tau积累,即tauopathy。由此产生的神经原纤维缠结-充满tau的扭曲纤维-破坏神经元之间的突触通讯,最终杀死脑细胞。

Woo博士说:“研究FTLD为我们提供了一个窗口,可以研究两种类型的痴呆症的关键特征,而不会混淆任何Aβ成分。”

众所周知,单体β-arrestin-2具有调节受体,细胞中负责激素和神经递质信号传导的分子的能力。β-arrestin-2也可以形成多个相互连接的单元,称为寡聚体。β-arrestin-2寡聚物的功能尚不清楚。

Woo博士说,单体形式是实验室最初研究tau及其与神经传递和受体的关系的基础,“但是我们很快就被这些β-arrestin-2的低聚物所固定。”

在PNAS中报告的研究人员发现中:

在细胞和tau升高的小鼠中,β-arrestin-2的水平均升高。此外,当过表达β-arrestin-2时,tau含量会增加,这表明适应不良的反馈周期会加剧致病的tau。

遗传上减少β-arrestin-2可以减轻tauopathy,突触功能障碍以及神经细胞及其在大脑中的连接的丧失。对于该实验,研究人员将早期tauopathy的小鼠模型与转基因的小鼠进行了杂交,其中β-arrestin-2基因被失活或敲除。

寡聚的β-arrestin-2(但不是蛋白质的单体形式)会增加tau。研究人员阻止了β-arrestin-2分子结合在一起,从而形成了蛋白质的寡核苷酸形式。他们证明,仅存在确实与受体结合的寡聚β-arrestin-2时,致病性tau明显降低。

寡聚的β-arrestin-2通过阻止货运蛋白p62帮助选择性降解脑中过量tau的能力来增加tau。本质上,这降低了清除有毒tau所需的自噬过程的效率,因此tau会“阻塞”神经元。

阻断β-arrestin-2的寡聚作用可在患有人痴呆症迹象的小鼠模型中抑制致病性tau蛋白。

利吉特博士说:“我们还注意到通过基因疗法减少β-arrestin-2没有明显的副作用,但是这种减少足以打开tau清除机制以完全节流,像橡皮擦一样清除tau缠结。”“这是该领域一直在寻找的东西-一种无害且可以逆转这种疾病的干预措施。”

该论文的作者说:“基于我们的发现,抑制β-arrestin-2寡聚的作用不仅会抑制新的tau缠结的发生,而且由于清除tau清除的机制,还会清除现有的tau积累物。”得出结论。

这项工作与一种新的治疗策略是一致的,该策略可以通过减少现有的tau缠结来预防那些处于危险或轻度认知障碍的患者,以及那些患有tau引起的明显痴呆的患者。

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