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科学家发现了导致肾癌最常见形式的干细胞

沃尔特·伯奇迈尔(Walter Birchmeier)团队在三种疾病模型中找到了一种阻止这些肿瘤生长的方法。

并非所有癌细胞都是平等的。肿瘤中含有有效的癌干细胞,如果转移治疗,它们会产生转移,并使疾病再生。这使它们成为治疗的重要目标-如果科学家能够隔离它们并探究其弱点。但是这些细胞通常非常罕见,以至于对于许多类型的癌症,它们尚未被发现。

沃尔特·伯奇迈尔教授的实验室亥姆霍兹协会(MDC)的马克斯·德尔布吕克分子医学中心(Max Delbrueck Centrum for Molecular Medicine)与Charite泌尿外科部门合作,现已发现导致肾癌的最常见形式是癌症干细胞:透明细胞肾细胞癌,或ccRCC。在柏林范围内的合作中,科学家发现了一个弱点。细胞依赖于两个关键的生化信号。在两种疾病的实验室模型中,将它们都阻滞会阻碍肿瘤的生长,这表明治疗人类患者的新方法很有希望。这项工作还强调了小鼠在医学研究中的持续重要性。这项研究出现在本期《自然通讯》上,研究人员包括MDC,柏林慈善机构泌尿外科,柏林卫生研究院(BIH),

两个生化弱点

鉴定ccRCC癌症干细胞对该项目至关重要。Birchmeier组的博士后,Charite泌尿科的成员Annika Fendler博士是该论文的第一作者。她在细胞表面鉴定出三种蛋白质,使其能够被标记然后分离。这使Hans-Peter Rahn博士可以使用荧光激活细胞分选(FACS)分离细胞。科学家发现,癌症干细胞仅占人类肿瘤中发现的总数的百分之二。

芬德勒说:“我们对这些细胞的分析表明,它们依赖于通过称为WNT和NOTCH的两个生化网络传递的信号。”由于已知这些网络在其他类型的癌症中也起着作用,因此实验室已经学会了破坏它们。他们已经与他们在校园内的合作伙伴FMP共同开发了一种有效的WNT信号抑制剂。

以前未曾怀疑WNT和NOTCH在肾脏肿瘤中起作用。这些网络中的突变很少在该疾病中发现。但是,这两个信号均与称为VHL的肿瘤抑制基因相关,该基因与ccRCC密切相关。新发现表明,阻断WNT,NOTCH或这两种信号均可能靶向癌症干细胞并干扰肿瘤中最具攻击性的成分。

在临床上,针对癌症患者的治疗中,针对各种生化途径的抑制剂正逐渐取代化学疗法。Fendler说:“但是您必须知道靶向的途径,而对ccRCC的生物学了解还不够。”

多模型系统的承诺

新抑制剂的初步测试是有希望的。“值得注意的是,来自患者的四分之三的细胞培养物至少对一种抑制剂有反应,其余50%在两种抑制剂存在下被抑制,” Birchmeier说。

但是在这里,实验室面临着癌症研究的主要挑战之一。Birchmeier说:“我们在实验室中学习到的东西通常很难转化为患者的真实情况。”从其他实验室获得的常规细胞系培养物和动物模型不能反映人体内疾病的复杂性。”解决方案是开发更多类型的更接近人类疾病的模型。

Birchmeier和他的同事们已经精通从患者身上提取癌症干细胞,使其在文化中生长,并用大量药物挑战它们。通过与柏林布赫校区的EPO公司合作,他们还将患者的癌症干细胞移植到了小鼠体内,小鼠产生的肿瘤与人类的肿瘤几乎相同。这些动物在寻找疗法中必不可少:治愈老鼠中的人类肿瘤的方法也可能对患者有效。在当前项目中,EPO将WNT和NOTCH抑制剂分别和和组合注射到荷瘤小鼠中,观察发生了什么。阻止两个信号被证明是最有效的策略。但是它在人类中是否同样有效?

新型模型

最近,科学家们学会了使用患者细胞产生类器官:器官的微型版本,其中包含许多类型的细胞。它们由人体组织组成,但是可以在没有对人类患者进行药物测试的道德问题的情况下使用。已经为健康的肾脏,各种器官和结肠癌等肿瘤创造了类器官。

芬德勒说:“其他团体曾尝试使用ccRCC,但成效较差。”“组织不能很好地生长或不能产生类器官。这两个因素对于开发药物测试和治疗模型都很重要。患有疾病的患者需要可以测试治疗反应的快速可靠的模型。”

不同型号,相似结果

Birchmeier说:“这项研究中最关键的发现是,已确定WNT和NOTCH信号系统在ccRCC中的重要作用,并表明抑制它们对肿瘤有影响。”模型系统之间仍然存在细微的差异,尚需探讨。目前,仍需要对小鼠进行研究。

同时,这项工作为从事该疾病的科学家提供了重要的新实验系统。安妮卡·芬德勒(Annika Fendler)已搬到伦敦的弗朗西斯·克里克学院(Francis Crick Institute),继续从事肾脏癌模型的研究。科学家们希望,最终,在模型中开发的策略将以针对肿瘤中最危险细胞的定制设计疗法进入临床。

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