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研究显示与ALS相关的突变导致糖饥饿的细胞过量产生脂质

约翰霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院的研究人员发表的一项新研究显示,与多种神经退行性疾病和精神疾病相关的遗传缺陷改变了细胞缺乏糖代谢称为脂质的脂肪化合物的方式。这一发现可能会导致治疗这些疾病的新目标,目前尚无治愈或完全有效的治疗方法。

总之,这些结果表明遗传缺陷,称为C9orf72的基因突变,导致更多的蛋白质导致细胞过量产生脂质和一种叫做NOX2的酶。已知会引起氧化应激,可以破坏细胞的NOX2酶在肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆患者中也有升高。

该研究结果于10月26日在Genes&Development期刊上发表。“具有这种突变的细胞就好像它们长期处于压力之下,这可能成为与这种缺陷有关的疾病病理的基础,”彭博学院生物化学与分子生物学系副教授,医学博士,博士说。“我们的研究提出了一个问题,即我们是否应该将脂质代谢问题视为这些疾病的潜在原因。”

研究人员几年前发现了C9orf72基因的突变,并且此后一直与ALS,额颞叶痴呆,阿尔茨海默病和双相情感障碍以及其他神经系统疾病有关。虽然研究人员已经知道这种突变会减少细胞中C9orf72基因编码的蛋白质的数量,但是这个C9orf72编码的蛋白质确切地知道了什么。

为了了解其功能,研究人员创造了小鼠细胞,其中C9orf72被有效去除,阻止其蛋白质的产生,以研究天然携带该基因突变形式的细胞中发生的情况。然后,他们将这些细胞与具有该基因的细胞进行比较,广泛地观察两种细胞中产生的所有蛋白质的水平。他们在正常条件下以及当细胞生活在没有被称为葡萄糖(一种重要的细胞能量来源)的糖的环境中时,研究了这些蛋白质水平。Wang解释说,之前的研究已经暗示,C9orf72可能在细胞如何保护自己免受营养饥饿压力方面发挥作用。

王说,当健康细胞被剥夺葡萄糖时,它们往往会制造和储存更多的脂滴。然而,研究人员的蛋白质水平分析显示,当缺乏葡萄糖时,与具有该基因的细胞相比,缺乏C9orf72蛋白的细胞产生显着更多的脂质代谢相关蛋白。当研究人员比较葡萄糖缺乏条件下两种细胞之间的脂滴数量时,缺乏C9orf72蛋白的细胞数量明显增加。它们还含有更多的游离脂肪酸,这些成分聚集在一起形成这些脂滴。

为了更好地理解为什么没有C9orf72基因的细胞中脂质增加,研究人员研究了细胞用于产生脂滴的两种不同途径:从头开始创造它们,一种称为从头脂质生物发生的过程,或通过消化其他成分。细胞制造脂质,这个过程称为自噬。他们在没有C9orf72基因的细胞中发现了与两种途径相关的更高量的蛋白质,这表明每种产生脂质的途径都是异常调节的。

深入挖掘以了解没有C9orf72的细胞如何增强这两种途径,他们进行了另一项蛋白质分析,以找出哪些蛋白质与C9orf72相关。他们的搜索引导他们进入CARM1,这是一种广为影响哪种基因产生蛋白质的蛋白质,以及多少。事实证明,C9orf72对于先前未知的通过溶酶体(细胞的消化细胞器)降解CARM1蛋白的途径非常重要。进一步研究表明,在C9orf72敲除细胞中,CARM1水平增加,导致与脂质产生相关的基因的更高表达。

为了研究这些结果是否转化为C9orf72突变患者的情况,研究人员研究了ALS和额颞叶痴呆患者的细胞和组织。使这些葡萄糖样品饥饿导致他们在小鼠来源的细胞中看到相同的结果:由两种产生脂质的途径的失调引起的脂质水平增加,以及CARM1和NOX2的水平增加。

总之,王说,这些结果表明C9orf72突变导致更多的CARM1,导致细胞过量产生脂质和NOX2响应葡萄糖饥饿。“当我们更多地了解这种新发现的生物途径时,”王说,“它可能会导致新的治疗干预措施,保护携带这种突变的细胞免受伤害。”

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