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研究人员发现PI3Kδ在肝细胞癌中发挥重要作用

I类PI3K信号途径是人类癌症发育和进展中一个重要的信号途径。在PI3K的四个亚型中,PI3Kα和PI3Kβ是普遍表达的,而PI3Kγ和PI3Kδ主要发现于白细胞中。在实体瘤中靶向PI3K的治疗策略主要是针对PI3Kα和PI3Kβ介导的癌细胞内PI3K活性。PI3Kδ在实体瘤中的作用还不清楚。最近来自韩国的学者们利用RNA测序、芯片和液相色谱-串联质谱等方法对肝细胞癌(HCC)细胞、晚期HCC病人来源的肝癌细胞和小鼠模型等进行了分析以建立PI3Kδ在HCC中发挥的作用。相关研究结果发表在国际学术期刊Hepatology上。

在这项研究中,研究人员首先建立了一个化合物诱导肝癌模型来反映晚期HCC的恶性表型和体内环境,在这个晚期HCC模拟系统中,用双氧水处理HCC细胞,发现双氧水能够特异性增加PI3Kδ的活性而降低I类PI3K其他亚型的活性。利用抑制剂或小干扰RNA介导PI3Kδ基因沉默阻断PI3Kδ活性能够显著抑制HCC细胞增殖并减弱恶性HCC的一些关键特征,包括上调TERT(telomerase reverse transcriptase)的表达。

从机制上来说,双氧水诱导SERPINA3发生氧化修饰,阻止其泛素依赖性降解过程,并增强其作为PI3Kδ和TERT转录激活因子的活性。进一步的研究发现HCC中PI3Kδ的高表达与病人的不良生存率存在关联,而且晚期HCC进展与发生氧化修饰的SERPINA3,PI3Kδ和TERT的蛋白水平存在正相关关系。

该研究提示PI3Kδ在恶性肝脏肿瘤中发挥重要作用,抑制PI3Kδ可能是治疗HCC的一个新的潜在方法。

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