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阻止大脑知道何时停止进食的破坏性机制

一个国际研究小组在分子水平上发现了一种破坏性机制,导致一种与肥胖有关的众所周知的现象,称为瘦蛋白抗性。他们发现喂食高脂肪饮食的小鼠会产生一种叫做MMP-2的酶,它会从下丘脑的神经细胞表面剪下激素瘦素的受体。这阻止瘦蛋白与其受体结合。这反过来又使神经元无法发出信号表明你的胃已经饱满,你应该停止进食。这是第一次观察和描述破坏性分子机制。

科学家表明,当MMP-2被阻断时,瘦素仍可与受体结合并发出饱足感。他们希望将来,临床医生能够通过阻断MMP-2来治疗人体瘦素抵抗。他们还有证据表明他们的研究结果范围更广。“我们为代谢疾病开辟了一个新的研究领域,”加州大学圣地亚哥分校生物工程系的研究科学家,该论文的第一作者Rafi Mazor说。“除了瘦素及其受体之外,我们还需要问一下其他途径是否经历了类似的破坏性过程以及后果可能是什么。”Mazor是一个团队的成员,其中包括加州大学圣地亚哥分校,拉霍亚索尔克生物研究所,以色列特拉维夫大学和澳大利亚蒙纳士大学的研究人员。该团队在8月23日的“科学转化医学”杂志上发表了他们的发现。

虽然其他研究工作集中在研究阻碍瘦素作用的途径,但在加州大学圣地亚哥生物工程学教授Geert Schmid-Schonbein的带领下,Mazor及其同事决定调查大脑本身的瘦素受体。“我们的假设是,将蛋白质分解为氨基酸和多肽的酶可以切割膜受体并导致功能失调,”Mazor说。他和同事们正在呼吁进行一项大规模的临床试验,以研究MMP-2抑制剂是否可以帮助人们减肥。Schmid-Schonbein说,处于超重早期阶段的人可能会削弱他们的瘦素受体,但他们的神经通路仍然完好无损。受体能够再生,但不清楚到什么程度。“当你阻断导致受体不发出信号的蛋白酶时,你可以对待这个问题,”施密德 - 舍恩宾说。瘦蛋白分子在用餐期间从白色脂肪组织释放。它们通过血液进入大脑,特别是下丘脑,在那里它们刺激神经受体,发出胃已满的信号。肥胖的人通常在他们的血液中含有大量的瘦素,但是它不能导致饱腹感。瘦素抵抗是与肥胖相关的已知过程,但其发生的分子机制尚不清楚。

研究人员首先测试了肥胖小鼠的脑组织的蛋白酶活性。这就是他们如何发现MMP-2,他们怀疑这种酶会损害瘦蛋白受体。Mazor及其同事随后开发了一种标记瘦蛋白受体的方法,以了解发生在他们身上的情况。他们观察到MMP-2损伤了受体,这些受体失去了信号传导能力。研究人员随后使用重组蛋白来验证MMP-2酶确实是切割瘦素受体。当MMP-2存在时,他们还培养了来自小鼠的脑细胞并发现了剪切的受体。

研究人员通过遗传改变了一组小鼠不产生MMP-2。尽管喂食高脂肪饮食,但这些小鼠的体重减轻,瘦素受体保持完整。同时,饲喂相同饮食但未经遗传改变的小鼠变得肥胖,瘦素受体被切割。从长远来看,研究人员的目标是设计MMP-2抑制剂或MMP-2激活途径的抑制剂。接下来的步骤还包括确认在人脑细胞中发生相同的机制。“未来,我们将试图找出为什么激活蛋白酶,激活它们以及如何阻止蛋白酶,”Mazor补充说。他和团队认为其他膜受体也可能以同样的方式被破坏。“为了更好地了解受体裂解和高脂肪饮食时细胞功能的丧失,仍有许多工作要做。”

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