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失控的线粒体导致细胞中的端粒损伤

匹兹堡,2019年8月26日 - UPMC希尔曼癌症中心的研究人员提供了第一个具体证据,证明了病态的线粒体会污染他们应该供电的细胞。

这篇论文于本周发表在“美国国家科学院院刊”上,涉及一项因果实验,开始对细胞造成严重破坏的线粒体连锁反应,一直到基因水平。

“我喜欢把它称为'切尔诺贝利效应' - 你已经开启反应堆,现在你无法将其关闭,”资深作者Bennett Van Houten博士说,他是药理学和化学生物学教授。匹兹堡大学医学院和UPMC希尔曼癌症中心。“你有这种清洁燃烧的机器现在像疯了一样污染,污染反馈并损害电子传输功能。这是一个恶性循环。”

Van Houten的团队使用了卡内基梅隆大学Marcel Bruchez博士发明的一项新技术,该技术在暴露于光线时会在线粒体内产生有害的活性氧 - 在这种情况下为单线态氧。

“那是切尔诺贝利事故,”范霍滕说。“一旦你关灯,就不再有单线态氧气了,但是你已经破坏了电子传输链,所以48小时后,线粒体仍在泄漏出活性氧 - 但细胞并没有死亡,它们是'只是坐在那里喷发。“

此时,细胞核被自由基击中。它缩小和扭曲。细胞停止分裂。然而,DNA似乎完好无损。

也就是说,直到研究人员开始专门研究端粒 - 每条染色体末端的保护帽,使它们能够继续复制和补充。端粒非常小,因此仅限于端粒的DNA损伤可能不会出现在全基因组测试中,就像研究人员迄今为止所使用的那样。

“如果你把染色体想象成一辆汽车,端粒将是其牌照的宽度,”研究合着者Patricia Opresko博士说,皮特公共卫生研究生院和UPMC希尔曼环境与职业健康教授。

因此,为了观察线粒体融化的遗传效应,研究人员不得不用荧光标签照亮那些微小的端盖,而且他们发现了端粒脆弱和断裂的明显迹象。

然后,在关键步骤中,研究人员在具有灭活线粒体的细胞上重复整个实验。没有线粒体使反应永久化,细胞内没有自由基的累积,也没有端粒损伤。

“基本上,我们在有机会造成任何损害之前关闭机器,”范霍滕说。

Van Houten建议,这些研究结果可用于改善光动力癌症治疗,其中包括用光纤电缆传输的活性氧物质轰击实体肿瘤。

他的团队在这些实验过程中发现的一件事是,抑制ATM(一种发出DNA损伤信号的蛋白质)会放大线粒体喷出的活性氧物质的破坏性影响。细胞不仅萎缩,而且还死了。

Van Houten说,通过将光动力疗法与ATM抑制相结合,有可能设计出一种能够有效杀死癌细胞的系统。

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