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乳腺癌如何利用外泌体转移到大脑

转移性乳腺癌通常会寻找骨骼,肺部和大脑。脑转移特别危险;许多女性在确诊后存活不到一年。癌症如何通过血脑屏障?它可以被阻止吗?

这些问题促使博士候选人Golnaz Morad,DDS和她的导师Marsha Moses博士对外泌体(也称为细胞外囊泡或EV)以及它们在乳房 - 脑转移中的作用进行了深入研究。他们令人惊讶的发现出现在ACS Nano杂志上。

“Golnaz能够确定EV通过血脑屏障并提供'利基'的机制,使乳腺癌细胞可以转移到大脑,”摩西说,他是波士顿儿童医院血管生物学项目的负责人,他的实验室对女性癌症感兴趣。

现在他们知道了这种机制,摩西和莫拉德希望找到可以阻止脑转移发生的治疗靶点。

电动汽车和癌症

简而言之,EV是由细胞释放的微小气泡,包含了他们希望传达的化学信息。就癌细胞而言,电动汽车携带的因素有助于为原发肿瘤及其转移创造一个更好客的环境,正如摩西和莫拉德最近在一篇综述文章中详述的那样。原发性肿瘤可以将EV分泌到循环中,允许它们行进到远处的器官并帮助传播癌症。

“我们遇到的主要问题是,电动汽车如何首先到达大脑?”莫拉德说。“血脑屏障不允许大于400道尔顿的任何东西被动地进入脑组织。外泌体比截止限制大小超过两千倍。”

劫持转胞吞作用

血脑屏障(BBB)是由三种细胞组成的复杂结构。在血液中行进的EV首先遇到紧密连接的脑内皮细胞。周细胞包括下一层,其次是星形胶质细胞(“脚”,其连接到细胞体)。细胞之间的串扰使得货车更加紧凑:星形胶质细胞和周细胞向内皮细胞发送提示以收紧交界处。

Morad,Moses及其同事使用BBB的几种模型,包括BBB的体外微流体模型(“芯片上的BBB”),以及静态体外模型和活体斑马鱼和小鼠模型。Donald Ingber,MD,PhD和Leonard Zon,MD的实验室分别合作开发了BBB-on-a-chip和斑马鱼模型。摩西实验室还与哈佛大学Th Chan公共卫生学院的Christopher Carman博士实验室合作,进行了本研究中的高分辨率成像。

每种模型和技术都提供了自己的见解。底线,莫拉德和摩西第一次表明,不是挤压BBB中的细胞进入大脑,EV会欺骗内皮细胞吸收它们。使用称为转胞吞作用的标准生物途径,细胞简单地吞噬EV,将它们带入内部并像许多特洛伊木马一样将它们释放到脑组织中。

“电动汽车还可以操纵内皮细胞,促进自身穿过BBB的运输,”莫拉德说。“他们劫持了分子摄取和分选的途径,并改变了通路的调节。”

摩西实验室正在进行的工作表明,一旦电动汽车突破障碍,它们就会诱使星形胶质细胞向周围环境发送信号,使其更容易接受肿瘤生长。利用质谱和其他技术对这些信号进行了清查,确定了一些已知会降解蛋白质网络的信号,从而为脑细胞提供结构和生化支持。

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