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潜在的早期生物标记物可追踪非酒精性脂肪肝疾病的发展

波士顿-(2020年4月6日)-与饮酒无关的脂肪肝疾病,被称为非酒精性脂肪肝病或NAFLD,影响全球超过10亿人。即使在儿童中,这一数字也是巨大的,全世界有80%的儿童患者被认为是肥胖患者。患有NAFLD的人可能会发展为一种严重的疾病,称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH),这会使患者面临更高的肝硬化或肝癌风险。

由于尚无确定的治疗选择或早期发现方法,研究人员一直在努力识别该疾病的早期生物标记。乔斯林·糖尿病胰岛细胞与再生生物学高级研究员,医学博士Rohit N. Kulkarni博士说:“在糖尿病的情况下,这一点也变得尤为重要,因为2型糖尿病患者更容易患此病。中心,哈佛医学院医学教授。

但是,乔斯林(Joslin)库尔卡尼(Kulkarni)实验室的最新研究发现了与NAFLD发育有关的人类生物标志物,可帮助医生发现疾病的早期阶段。研究人员还确定,这种生物标记物(一种称为“神经再生相关蛋白”(NREP)的蛋白质)在调节该途径中起着重要作用,目前该途径正在临床试验中作为该疾病的治疗选择进行审查。该研究今天发表在《临床研究杂志》上。

Dario F. De说:“我们将NREP鉴定为NAFLD的新生物标志物,它参与了肝脏脂肪代谢的调节,并参与了在脂肪肝疾病进展期间可能会导致肝硬化和肝癌的纤维化过程。耶稣,硕士,博士,乔斯林市库尔卡尼实验室的博士后研究员,该研究的主要作者。

先前的研究表明,遗传因素在谁患有NAFLD中起着重要作用。但是其他证据表明,诸如父母健康状况之类的环境因素也在起作用。“提出的病因之一是后代的父母影响,在某种意义上,如果母亲或父亲[或特别是双方]患有代谢综合症(与肥胖,高血糖,高血脂有关的医学疾病,胆固醇和胰岛素水平升高),那么后代患上这种疾病的机会就更大了。”

Kulkarni博士的研究团队和合作者在最近发表的研究中首先在动物模型中验证了这一假设。他们使用了两组小鼠。一组进行了遗传修饰以具有代谢综合征的标记。另一组未进行基因改造。他们从三个不同的类别研究了这些群体的后代:要么父母中的一个患有代谢综合症,父母要么都患有代谢综合症,要么父母都没有。然后,他们从这些父母中的每一个中选择了遗传上正常的后代,并给他们喂了正常饮食或高热量饮食,这些饮食富含脂肪以模仿肥胖症,并监测他们的发育。

“当给后代提供正常饮食时,他们的体内脂肪百分比变化不大。但是,当(受代谢综合症影响的父母群体的)后代被喂养稍高的脂肪饮食时,他们的体内脂肪含量显着上升。与健康父母的后代进行比较”,库尔卡尼博士说。

当他们更深入地观察体内脂肪积累的位置时,他们发现肝脏中的脂肪急剧增加。这些后代的肝脏中胆固醇和甘油三酯也增加了。

他们深入研究了健康后代与发展了NAFLD的后代中活跃的遗传途径。他们注意到不健康的后代中的蛋白质NREP减少了。这是NREP首次与肝代谢相关。然后,它们在培养皿中增加(例如过表达)或减少(例如敲低)NREP,以研究这一新发现的功能。

Kulkarni博士说:“当我们降低人类肝细胞中的NREP水平时,与纤维化发展相关的胆固醇途径和标志物就会上升,类似于NAFLD进展期间发生的情况。”

他们想看看将较低的NREP水平与NAFLD相关联在人类中是否也是正确的。他们与芬兰的研究人员合作,他们拥有来自肝病各个阶段患者的大量信息数据库,以更好地了解与NREP水平的相关性。

库尔卡尼博士说:“我们非常清楚地检测到了这种蛋白质,我们可以显示出一种跟踪疾病进展的模式。因此,这确实令人兴奋。”换句话说,NAFLD刚开始,NREP的循环水平就会降低,这表明NREP是NAFLD的早期生物标记。

在这项研究中,他们还表明NREP调节一种称为ATP柠檬酸裂合酶(或ACLY)的蛋白质。在临床试验中,正在积极研究ACLY作为NAFLD的可能治疗方法。这意味着发现NREP在NAFLD中的作用不仅产生了跟踪疾病进程的有用生物标记,而且还有助于进一步发展治疗方法。

作为后续行动,他们计划专门追踪父母代谢综合征修饰后代中NREP表达方式的途径。但就目前而言,它们具有追踪普通人群中NAFLD的有价值的生物标记。

“我们真的可以在临床上开始考虑使用这种蛋白质作为生物标记物,以在那个风险窗口中识别那些人。我们还可以追踪那些已经具有低NREP但没有疾病的人,并假设患病率低,那么他们就更容易受到感染,应非常仔细地进行随访。”“这为额外的个性化护理提供了重要的视角。”

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