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新型肺炎病毒使用硫酸乙酰肝素进入细胞内部

称为ACE2的分子像门把手一样位于肺内衬细胞的外表面。自2020年1月以来,研究人员已经知道,导致COVID-19的新型冠状病毒SARS-CoV-2主要使用ACE2进入这些细胞并建立呼吸道感染。寻找一种方法来锁定病毒和门把手之间的相互作用作为治疗感染的一种方法,已成为许多研究的目标。

加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现,SARS-CoV-2不能在没有称为硫酸乙酰肝素的碳水化合物的情况下抓住ACE2,该碳水化合物也存在于肺细胞表面,并作为病毒进入的共受体。

“ ACE2只是故事的一部分,”加州大学圣地亚哥分校医学院细胞和分子医学杰出教授,糖生物学研究与培训中心联合主任Jeffrey Esko博士说。“这不是全部。”

Esko的研究于2020年9月14日在Cell上发表,介绍了一种潜在的预防和治疗COVID-19的新方法。

该小组展示了两种方法,它们可以将SARS-CoV-2感染实验室培养的人类细胞的能力降低约80%至90%:1)用酶去除硫酸乙酰肝素或2)使用肝素作为诱饵来诱使并结合冠状病毒远离人类细胞。肝素,一种硫酸乙酰肝素,已经被广泛用于预防和治疗血凝块,这表明食品和药物管理局批准的药物可能会重新用于减少病毒感染。

埃斯科(Esko)的小组长期研究硫酸乙酰肝素及其在健康和疾病中的作用。他由访问学者Thomas Mandel Clausen博士和博士后研究员Daniel Sandoval博士主持了这项研究。尽管Esko的实验室不一定专注于病毒,但是Clausen以前曾研究过疟原虫如何与人体细胞上的相关碳水化合物相互作用,而Sandoval自从是一名本科生以来就对病毒感兴趣-他仍紧跟最新的病毒学研究很有趣。

克劳森(Clausen)于2020年3月的一个星期五下午晚些时候累了,他承认推迟了实验。相反,他仔细阅读了有关SARS-CoV-2的最新研究。那时他遇到了一项初步研究,该研究表明冠状病毒的刺突蛋白(该病毒用来抓住ACE2门把手的“手”)与另一种与硫酸乙酰肝素有关的碳水化合物之间存在相互作用。

克劳森说:“我跑去找丹尼尔,让他看一下研究报告,当然,他已经在想同样的事情了。”他也是丹麦哥本哈根大学的副教授。

一周之内,团队就在实验室测试了他们的理论。他们发现SARS-CoV-2穗蛋白与肝素结合。该小组还深入研究以发现与肝素相互作用的SARS-CoV-2刺突蛋白的确切部分-受体结合域。当肝素结合时,受体结合结构域打开并增加与ACE2的结合。他们发现,该病毒必须结合细胞表面的硫酸乙酰肝素和ACE2才能进入在实验室培养皿中生长的人肺细胞内部。

建立了这种病毒进入机制后,研究人员接下来着手尝试破坏它。他们发现,从细胞表面去除硫酸乙酰肝素的酶可以阻止SARS-CoV-2进入细胞。同样,用肝素治疗也可以阻止感染。即使研究人员去除了蛋白质的抗凝区域(负责预防血液凝块的部分),肝素治疗仍以目前给予患者的剂量作为抗病毒药。

Esko说,这些发现还远未转化为对人的COVID-19治疗。研究人员将需要在SARS-CoV-2感染的动物模型中测试肝素和硫酸乙酰肝素抑制剂。在一项相关研究中,加州大学圣地亚哥分校的科学家还正在探索人类微生物组(包括生活在体内和体内的细菌)在改变硫酸乙酰肝素中的作用,从而影响人对COVID-19的敏感性。

“这是我职业生涯中最激动人心的时期之一-我们了解到的有关硫酸乙酰肝素的所有知识以及我们多年来开发的资源已经与来自多个机构的众多专家迅速汇聚在一起。合作和分享想法,”埃斯科说。“如果这种流行病有一线希望,我希望科学界将继续像这样那样迅速合作以解决其他问题。”

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