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清除流感药物开发过程中的聚糖过程

涉及流感时,没有“一刀切”的药物治疗方法,但这并不能阻止科学家尝试消灭一种药物。特别是因为多达五分之一的美国人感染了流感。据加州大学圣地亚哥分校的研究人员称,据估计,这种疾病每年造成的医疗费用为100亿美元,仅美国就损失了160亿美元的收入。

化学和生物化学教授,研究生克里斯蒂安·塞兹(Christian Seitz)致力于研究流感病毒背后的科学。他们与同事Lorenzo Casalino,Robert Konecny和Gary Huber一起研究了聚糖(糖分子组)对抗病毒药物与病毒神经氨酸酶结合的影响。神经氨酸酶是一种在流感病毒表面发现的酶,可使病毒退出患病的宿主细胞并感染并在以前健康的新宿主细胞中复制。聚糖有助于防止大的抗体分子与酶结合。

研究人员的发现发表在《生物物理杂志》上,可能更普遍地适用于包括导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒。Amaro很快将发布有关她对该病毒刺突蛋白最新研究的新发现。

归零聚糖和结合位点

据科学家,流感神经氨酸酶是三FDA批准的流感药物在美国的目标,但耐药性和低的药物有效性的优点更多药物开发。但是,通常,药物开发人员的开发流程中不会包含聚糖。他们知道聚糖存在,但在设计新药时却无视聚糖而没有这样做的依据,也没有证据表明聚糖不会影响药物结合。

研究小组着眼于聚糖,因此认为在与神经氨酸酶相关的药物设计中检验关于聚糖的假设是谨慎的。他们的结果表明,他们提出的结合机制可以帮助阐明聚糖和配体结合之间相互作用的复杂性。

该研究的第一作者塞兹解释说:“传统上,由于许多技术限制,聚糖很难通过实验或理论进行研究。” “由于聚糖最近的'出现',我们仍有很多要学习的知识。”

为了在此特定研究的背景下更好地了解聚糖,研究小组创建了流感神经氨酸酶的全原子计算机模拟系统,该系统由四种不同的聚糖构型和一个无聚糖系统组成。他们观察到配体与神经氨酸酶的主要结合位点的结合率降低了2到8倍。在检查了神经氨酸酶的结合位点后,科学家注意到药物比主要结合位点更喜欢主要结合位点。

“就个人而言,我发现有两件事令人惊讶。聚糖具有柔韧性,并且可以非常靠近药物结合位点,因此我认为聚糖会完全阻断药物结合。但是,我们发现聚糖的作用更像是筛选或窗帘—事情可以解决,这将需要更长的时间。” “第二,流感神经氨酸酶上有两个结合位点;一个是病毒复制周期持续所需的主要(催化)位点,另一个是次要位点,人们对此尚不了解。以前的一些研究最初得出结论,配体会到达辅助站点的速度明显快于主要站点。”

与进步同等

塞兹(Seitz)指出,麦卡蒙(McCammon)是第一个使用蛋白质进行分子动力学研究的人,这项研究中使用的布朗动力学软件是在他的实验室中开发的。此外,Amaro是分子动力学病毒模拟领域的世界领先专家,她的病毒工作最近在《纽约时报》上发表。

塞茨说:“结合这些丰富的知识基础,我们能够对圣地亚哥的全球疾病获得新的见解。”

研究生把这项研究比作一个迷你高尔夫球课程。“我们有一个明显的目标就是要把球扔进洞里,除了在我们的研究中,高尔夫球是一种流感药物,而洞洞是该药杀死病毒所必须找到的蛋白质受体。人们经常可以找到大石头在果岭上扮演着“守门员”的角色,使球更难进入洞中。在我们的流感类比中,这些岩石是称为糖的微小糖。

正如地勤人员可以改变洞附近岩石的位置一样,聚糖可以改变蛋白质上的位置。因此,研究人员想知道改变聚糖的位置是否会改变流感药物寻找目标的难易程度。

“首先,我们发现了这些聚糖的共同位置。但是,就像您不会在一个迷你高尔夫球场上改变岩石的位置并在宣布更容易或更难之前进行一次推杆一样,我们知道我们必须重复这一步骤进行了多次处理(实际上是6亿次),以得出具有统计意义的结论。我们研究中的每个布朗动力学轨迹都代表我们迷你高尔夫球场上的一个推杆,我们只是简单地测量了球是否到达洞中。”

科学家发现,改变聚糖的位置确实使药物难以达到目标,但并没有达到预期的程度。这意味着药物开发人员在设计用于流感的新的小分子药物时不需要考虑聚糖的含量,这在以前是不清楚的。

“很长一段时间以来,我认为这是不正确的,并进行了许多测试来证明这一点,但所有这些测试始终表明同一件事,即大多数小配体都能逃避聚糖并与酶结合,” Seitz说过。“因此,这项工作是帮助减轻我们国家和世界每年的人力和经济成本的一小步。这是由我们自己的税款支付的,因此我们每个人都为这一进展做出了微小的贡献。”

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