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科学家们建立了数学工具来预测遗传电路的性能

莱斯大学和休斯顿大学的研究人员开发了数学模型来预测多输入合成生物电路的性能。这种电路可用于设计细菌和其他生物以调节细胞系统或执行它们本身不具有的功能。

合成生物学家拥有构建复杂的,类似计算机的DNA电路的工具,可以感知或触发细胞中的活动,感谢莱斯大学和休斯顿大学的科学家,他们现在可以提前测试这些电路。

水稻合成生物学家Matthew Bennett和休斯顿大学的数学家William Ott领导了模型的开发,以预测定制基因回路的输出,例如,可以促使其开始或停止蛋白质的产生。他们的工作在美国化学学会期刊ACS Synthetic Biology中有所描述。

合成生物电路背后的想法似乎很简单。它们是蛋白质和配体的组合,其响应于细胞中的特定条件而开启或关闭基因表达。这种电路可用于设计细菌和其他生物以调节细胞系统或执行它们本身不具有的功能。

该方法允许微生物编程具有前所未有的精确度,专家预计该领域将带来生物传感的革命,并向患者提供益生菌等定制医疗方法,并通过转基因细菌推进有用化学品的可控制造。

令人担忧的是,设计新电路的能力已经超过了表征它们的能力,其中数百个遗传部分可以以数千种方式组合。并且相同的组合可以根据细胞环境导致不同的结果。贝内特说,新工作是通过消除大部分试验和错误来解决这些问题的一步。

Bennett和Ott的初始建模目标是多输入合成启动子,在开始或停止特定蛋白质生产之前需要满足一种以上条件的开关。例如,可以设计启动子以感测细胞周围的环境并且仅在检测到两种化学物质时才触发特定蛋白质的产生。

“合成生物学的第一个问题之一就是获得足够的零件来组装更大的电路,”贝内特说。“现在我们拥有了这些部件,我们面临着能够预测这些新型电路将如何表现的任务。

“有多种方法可以构建多输入启动子,即打开和关闭基因的DNA部分,”Bennett说。“这些构建体允许细胞同时感知多种环境条件,以确定基因是否应该开启或关闭。”

Bennett说,该团队探索了不同的系统建模方法,以预测它们的工作方式。这些模型使用来自简单独立电路的输入/输出关系的信息,然后预测它们将如何组合工作。

第一个“天真”模型使用来自单输入系统的数据,该系统检测通过嵌合转录因子抑制转录的配体的存在。结合来自多个电路的数据,研究人员可以准确预测具有两个嵌合体的双输入电路中的开关响应。

Rice实验室通过使用嵌合“AND”门设计细菌来确认该模型的预测,该门需要存在两个配体以诱导荧光蛋白的产生。改变配体水平改变了曲线上的荧光输出,该曲线与模型的预测非常匹配。

贝内特说,第二个更复杂的模型可以预测电路在输入组合的整个环境中的输出。这需要使用来自实验双输入系统的一小组数据“通知”模型,并且需要更多实验来验证模型的准确性。

该实验室还在多输入混合启动子上测试了每个模型,其中包括激活器(在开关上)和阻遏器(关闭开关)。天真的模型有时会屈服于信号分子之间的串扰,但知情模型继续产生准确的预测。

“这提供了一种更有效地设计和构建大型合成基因回路的方法,”Bennett说。“我们可以通过在计算机中对电子电路进行建模来预测电子电路的工作方式,现在我们也可以通过这些基因电路实现这一点。”

他说,这个天真的模型将有助于预测明确表征的单输入设备的行为而无需额外的实验室工作,而且知情模型将帮助研究人员设计微生物,用于复杂,不断变化的环境,如肠道微生物组或土壤。

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