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药物组合逆转大鼠关节炎

患有骨关节炎或“磨损性”关节炎的人的治疗选择有限:止痛药或关节置换手术。现在,Salk研究人员发现,两种实验药物的强力组合可以逆转大鼠以及分离的人软骨细胞中骨关节炎的细胞和分子体征。他们的结果发表在2020年1月16日的《蛋白质与细胞》杂志上。

Salk基因表达实验室的主要作者,教授Juan Carlos Izpisua Belmonte说:“真正令人兴奋的是,这是一种可以很容易地转化为临床的疗法。”“我们很高兴继续完善这种有前途的联合疗法供人类使用。”

骨关节炎是美国最常见的关节疾病,有3000万人成年,由于人口老龄化和肥胖率上升,骨关节炎的发病率预计在未来几年会上升。该疾病是由逐渐缓解软骨和骨骼疼痛的软骨引起的。在衰老和重复性应力作用下,该关节软骨细胞中的分子和基因发生变化,最终导致软骨破裂和下层骨的过度生长,从而导致慢性疼痛和僵硬。

先前的研究确定了两个分子,α-KLOTHO和TGFβ受体2(TG??FβR2),作为治疗骨关节炎的潜在药物。αKLOTHO作用于关节软骨细胞周围的分子网格,可防止这种细胞外基质降解。TGFβR2更直接地作用于软骨细胞,刺激其增殖并阻止其分解。

虽然每种药物在该疾病的动物模型中仅能中度抑制骨关节炎,但Izpisua Belmonte和他的同事们怀疑这两种药物是否会更有效地协同作用。

Salk研究助理,新研究的第一作者Paloma Martinez-Redondo说:“我们认为通过混合以不同方式工作的这两种分子,也许我们可以做得更好。”

研究人员用含有制备αKLOTHO和TGFβR2的DNA说明的病毒颗粒治疗了其他健康的年轻骨关节炎大鼠。

治疗六周后,接受对照颗粒的大鼠膝关节骨关节炎更为严重,疾病从第二阶段发展到第四阶段。但是,接受包含αKLOTHO和TGFβR2DNA颗粒的大鼠表现出软骨的恢复:软骨较厚,死亡细胞较少,并且存在活跃增殖的细胞。这些动物的疾病从第2阶段改善到第1阶段,这是一种轻度的骨关节炎,并且未观察到不良副作用。

马丁内斯-雷东多说:“从我们首次在几只动物身上测试这种药物组合以来,我们就看到了巨大的进步。”“我们继续检查更多的动物,并看到同样令人鼓舞的结果。”

进一步的实验显示,与对照组相比,在处理过的大鼠的软骨细胞中有136个活性较高的基因和18个活性较低的基因。其中有一些基因与炎症和免疫反应有关,这暗示了联合治疗的一些途径。

为了测试该药物组合对人类的适用性,研究小组用αKLOTHO和TGFβR2处理了分离的人类关节软骨细胞。参与细胞增殖,细胞外基质形成和软骨细胞特性的分子水平都增加了。

马丁内斯-雷东多说:“这与显示这些药物如何影响人类的膝关节并不相同,但是我们认为这是一个可能对患者有效的好兆头。”

该研究小组计划进一步开发这种治疗方法,包括研究是否可以直接摄取而不是通过病毒颗粒来管理αKLOTHO和TGFβR2蛋白的可溶性分子。他们还将研究症状是否出现之前,联合使用药物是否可以预防骨关节炎的发展。

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