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调整PARP抑制剂药物以更好地杀死肿瘤细胞

宾夕法尼亚大学的研究人员在本周的《科学》杂志上报道说,费城一种前瞻性的“ PARP抑制剂”药物在结构上难以证明对癌症的临床试验有效,可以对其结构进行修饰,以大大提高其杀死肿瘤细胞的能力。

研究小组还表明,可以以相反的方式“调节” PARP抑制剂化合物,以便它们在不杀死细胞的情况下抑制PARP-1酶,因此有可能使这类药物更有效地用于治疗心脏病和其他非癌症疾病。目标是PARP-1。

Eldridge Reeves Johnson基金会生物化学与生物物理学教授本·布莱克(Ben Black)博士说:“我们现在可以利用对PARP抑制剂如何发挥作用的新认识来设计更适合特定条件(例如癌症与心脏病)的化合物。”宾夕法尼亚大学佩雷??尔曼医学院佩恩基因组完整性研究中心主任。

PARP-1是一种DNA修复酶,当缺少其他主要的DNA修复因子(例如BRCA蛋白)时,它对于细胞存活特别重要。因此,PARP抑制剂被认为特别有希望作为治疗由BRCA基因突变驱动的癌症的疗法,其中PARP抑制剂迄今已被美国食品和药物管理局批准。由BRCA突变驱动的肿瘤细胞通常缺乏任何基于BRCA的DNA修复能力,并且暴露于PARP抑制剂会进一步降低其修复DNA断裂的能力,从而使细胞更有可能死亡。PARP抑制剂单独或与诱导DNA损伤的化学疗法和放射疗法结合使用时,可改善癌症患者的预后。

尽管对几种PARP-1抑制剂的临床效果令人鼓舞,但这一药物类别仍是一个谜。所有这些化合物都与PARP-1酶的活性位点紧密结合,因此都应非常有效地抑制该酶-但是,只有其中一些化合物显示出杀死肿瘤细胞的能力,而其他化合物则没有。

近年来,科学家发现越来越多的证据表明,PARP抑制剂不仅通过抑制PARP-1活性来杀死癌细胞,而且通过以某种方式将PARP-1酶捕获在他们试图修复的DNA断裂上来杀死癌细胞。当PARP-1酶试图分裂时,将其保持在细胞DNA上可以有效杀死细胞,并且癌细胞分裂相对频繁。PARP抑制剂在DNA上“捕获” PARP-1酶的能力各不相同的想法已经浮出水面,可能是这些化合物具有多种杀伤作用的潜在解释。

在这项新研究中,布莱克及其团队使用了复杂而敏感的技术来证明PARP抑制剂以削弱或增强该酶对DNA断裂的附着方式与PARP-1酶结合。这些技术包括原子级结构确定和探测PARP-1骨架的酰胺质子的动力学,这些技术超出了以往的研究以了解PARP抑制剂的实际作用。Veliparib是一种PARP-1抑制剂,最近在针对乳腺癌和肺癌的临床试验中失败,这使药理学家感到困惑,结果是削弱了PARP-1对DNA的控制力,从原理上讲,这使得经veliparib处理的肿瘤细胞更容易生存。

但是,该研究小组表明,他们可以化学修饰维立帕里布,从而大大增强其在DNA中捕获PARP-1的能力。在不同类型的癌细胞实验中,这反过来大大增强了其杀死癌细胞的作用。

布莱克说:“很明显,相对于未修饰的维利巴利,新化合物的效力增强是由于其使PARP-1与DNA断裂结合的能力增强。”

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