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研究人员发现了如何逆转CFEOM3的异常轴突发育特征

CFEOM3是一种先天性疾病,会影响控制眼球运动的肌肉。这项工作发表在《自然通讯》上,展示了如何创建一个特定的突变来拯救发育中的小鼠大脑中异常的轴突生长。

在神经系统正常发育期间,轴突必须向特定位置生长,并与其他神经元建立精确连接。在CFEOM3中,由于轴突引导缺陷与蛋白β3-微管蛋白的突变有关,导致控制眼睛运动的神经系统无法正常发育。微管蛋白分子链形成在细胞内运输和结构中起作用的微管,而β3-微管蛋白是一种特殊类型,当轴突在发育中的神经系统中生长时,这种微管蛋白最多。

CFEOM3中的某些β3-微管蛋白突变与微管与驱动蛋白的相互作用有关,这种蛋白利用能量从微管的一端移动到另一端。

主要作者Itsushi Minoura解释说:“我们最初的目的是了解致病突变体中驱动蛋白-微管蛋白相互作用的分子机制。”“令人惊讶的是,我们创造的驱动蛋白突变体有效地挽救了驱动蛋白运动性和轴突生长,甚至在活小鼠中也是如此。”

研究小组开始研究β3-微管蛋白上特定氨基酸位置的作用,即R262,因为R262突变是CFEOM3患者中最常见的突变。他们使用最近开发的杆状病毒-昆虫细胞表达系统,首先发现该突变确实确实抑制了驱动蛋白(特别是驱动蛋白KIF5B)沿着由β3-微管蛋白形成的微管移动的能力。实际上,驱动蛋白甚至不结合突变体微管。

研究小组认为,如果他们知道驱动蛋白的哪一部分与微管相互作用,那么他们就可以在该位置寻找突变的驱动蛋白,并可能找到能够沿着R262突变微管移动的蛋白。驱动蛋白-微管复合物的晶体结构表明β3-微管蛋白在位置D279与驱动蛋白KIF5B结合。经过几次实验,他们找到了他们想要的东西:用另一个氨基酸替换D279(产生D279R突变体)使驱动蛋白沿着具有R262突变的β3-微管蛋白微管移动。

接下来,研究人员测试了是否可以使用D279R驱动蛋白突变体来防止培养神经元中异常轴突生长。他们将突变的β3-微管蛋白转染到离解的胚胎神经元中,并且如预期的那样,看到轴突的生长明显减少。然后,他们发现与这两种突变体共转染的神经元的长度正常,成功地抑制了异常。

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