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研究人员确定了与贝伐单抗毒性副作用相关的遗传变异

在此类最大的研究中,研究人员发现了两种常见的遗传变异,可用于预测癌症患者是否可能因贝伐单抗药物而遭受严重的不良副作用。

该研究之所以独特,是因为研究人员发现并分析了参与美国五项临床试验的1,000多名晚期乳腺癌,前列腺癌或胰腺癌患者的所有基因中数十万种遗传变异。这项全基因组关联研究(GWAS)是接受贝伐单抗治疗的患者中规模最大的一项研究,该研究将在在线举行的第32届EORTC-NCI-AACR [1]分子靶标和癌症治疗学研讨会上发表。 。

贝伐单抗是一种单克隆抗体,靶向一种称为血管内皮生长因子(VEGF)的蛋白质,该蛋白质可帮助癌细胞增加新的血液供应。通过靶向VEGF,该药物减少了氧气和营养的供应,从而使肿瘤缩小或停止生长。它通常与其他药物联合用于治疗多种不同的癌症。

美国北卡罗莱纳大学教堂山分校埃舍尔曼药学院副教授Federico Innocenti领导了这项研究。他说:“像贝伐单抗这样的VEGF抑制剂已经彻底改变了癌症治疗方法,但是因为它们通过影响人体的构造而起作用贝伐单抗治疗的患者可能会因蛋白质渗入尿液而导致血压升高和肾脏问题,这些毒性反应很常见,并且在多达40%的患者中已观察到用贝伐单抗治疗可能会给患者带来不适和伤害;它们会迅速发展并变得严重甚至致命;还会导致治疗延迟或中止,从而限制了其疗效。

“目前,尚无方法识别可能会遭受这些毒性作用的患者。其中某些风险可能是由于每个患者的基因组成所致,因此我们着手确定可能改善的新基因及其变体贝伐单抗引起的不良副作用的预测和处理。

“我们对1,000多名患者的数十万种遗传变异进行了表征。我们不是在寻找肿瘤DNA的变异,而是在寻找患者的可遗传DNA-相同的DNA决定了遗传特征,例如眼睛的颜色,身高等。这些患者中的一组经历了高血压和肾脏毒性的副作用,因此我们比较了这些患者与未遭受这些副作用的患者之间的DNA变异频率,从而发现了一系列增加或降低这些毒性风险的变异。”

研究人员确定了与高血压有关的十种变异(称为SNP)和与肾脏毒性有关的十种变异。然后,由于在尽可能多的其他研究中测试变异是否产生相同的效果很重要,因此他们在582名患者的不同组中研究了两种与高血压相关的变异。位于KCNAB1基因中的一种名为rs6770663的变异与160mm Hg或更高的收缩压风险增加显着相关。[2]

Innocenti教授说:“这一发现很重要,为进一步使用该变异体作为贝伐单抗毒性风险的指标提供了进一步的证据。在患有高血压的患者中,这种现象出现的频率是在没有高血压的患者中发生频率的两倍。”“此外,KCNAB1产生了一种指导蛋白,调节蛋白质在血浆膜中钾通道的功能。该蛋白功能降低会增加血管收缩,我们认为rs6770663患者的血管狭窄更大。对贝伐单抗治疗产生反应,导致患高血压的风险增加。这一发现的生物学基础非常强大。”

对于蛋白质泄漏到尿液(蛋白尿)并引起肾脏问题的疾病,最显着的变异是位于DNAH5和TRIO基因之间的rs339947。TRIO诱导蛋白质活性,从而导致肾脏损害,从而导致蛋白尿。尚未在另一组接受贝伐单抗治疗的患者中进行测试,因此需要进一步验证。

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