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技术展示了单个癌细胞对药物的反应

本周在《科学》杂志上报道的一项新技术克服了对细胞样品进行的典型高通量化学筛选的一些限制。这种屏幕通常用于尝试发现新的癌症药物,并用于许多其他生物医学应用中。

目前这种性质的大多数筛查要么提供粗略的读数,例如细胞存活率,增殖或细胞形状的变化,要么仅提供特定的分子发现,例如测试特定酶是否被阻断。

由于这些极端情况之间存在巨大差距,因此大多数检测方法通常会遗漏微妙的基因表达或细胞状态变化,从而可能揭示受扰细胞内部触发的机制。此类测定法也可能无法检测到细微差别,这些细微差别可能表明所测试药物的意外副作用,或基因相同的细胞对同一药物的反应不同,或者为什么细胞对以前有效的治疗产生抗性。

为了解决这些局限性,代表许多领域的研究团队合作开发了更多信息技术。

首席研究员之一医学博士Sanjay R. Srivatsan表示:“这项技术实际上在两种常见的检测方法之间占据着一席之地。”西雅图华盛顿大学医学院的医学科学家培训计划的学生。“您可以对细胞的反应有一种整体的看法。例如,我们认为对药物进行分类并说出其作用机理将非常有力。”

这项新技术将标记细胞核的技术进步与分析基因在数百万个细胞中表达的进步相结合。这是在单细胞分辨率下以经济有效的方式完成的。他们将新的筛选方法命名为sci-Plex。

在12月5日的《科学》在线版中,研究人员报告了他们的概念验证发现。除Srivatsan之外,该论文的主要作者是威斯康星大学医学院基因组科学的博士后研究员Jose L. McFaline-Figueroa。以及前UW基因组科学研究生的Vijay Ramani,现在是加利福尼亚大学的桑德勒学院院士。

资深研究员是西澳大学医学院基因组科学副教授,西雅图Brotman Baty精密医学研究所的研究员Cole Trapnell,以及西澳大学医学院基因组科学教授兼Brotman Baty Institute科学主任Jay Shendure。 。Shendure还是霍华德·休斯医学研究所(Howard Hughes Medical Institute)的调查员,并领导艾伦研究所细胞谱系追踪发现中心。

Trapnell说:“ sci-Plex技术使我们能够汇集许多遗传上不同的细胞,并观察许多单个细胞以多种不同方式受到干扰时会发生什么。”“然后我们将所有数据收集在一起,并使用来自机器学习和数据科学的现代工具进行分析,以了解每种药物对细胞的作用。??”

为了使sci-Plex步入正轨,研究人员将其应用于三种癌细胞系(白血病,肺癌和乳腺癌)的筛查中,这些癌细胞系用180种用于癌症,HIV和自身免疫性疾病疗法的化合物处理。细胞用小的单链DNA的核散列标记。

这种哈希识别不同的细胞,并允许科学家绘制出哪些细胞接受了哪种药物的图谱。在仅一项实验中,研究人员测量了来自5,000多个独立处理样品的650,000个单细胞的基因表达。

结果表明某些癌细胞对特定化合物的反应方式存在显着差异。他们还揭示了细胞之间关于其他化学家族的共享模式,以及区分化学家族中药物的某些特性。

研究人员更深入地研究了一种癌症药物HDAC抑制剂的作用方式。他们发现,基因调节的变化与这些抑制剂通过阻止获取能量来阻止癌细胞增殖的主张相符。

在描述研究的另一个方面时,斯里维斯坦说:“我们可以使用基因表达谱对药物的功效进行分类,真是太酷了。随着剂量变化超过四个数量级,我们可以看到细胞反应的平稳增加。 ”

总体而言,Sci-Plex结果表明可以将其缩放至数千个样品,以靶向多种生化途径,催化剂,调节剂和作用方式。

特拉普内尔说:“这项工作中的一些工作可能与疾病的治疗有关,可以帮助医学研究人员了解某些药物如何产生作用,细胞阶段如何影响疗效以及为什么某些药物对某些细胞有效,而对其他细胞无效。”

特拉普内尔补充说:“医师也给许多人同样的药品,他们为某些人服务,而不是为其他人服务。”“潜在的sci-Plex可以帮助我们更好地理解为什么会这样。”

Trapnell说,他相信sci-Plex可能是精密医学的有用工具:“最终,当某人患了癌症时,我们希望杀死整个肿瘤,所有细胞,而不仅仅是一些细胞。因此,了解为什么有人细胞对一种药物的反应方式不同,而其他细胞对药物的反应方式不同,这对于设计完全有效的疗法至关重要。”

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