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研究人员发现了导致男性不育的精子表观基因组缺陷

费城-八对夫妇中有一对很难受孕,其中近四分之一是由于无法解释的男性不育引起的。在过去的十年中,研究已将这种不育与有缺陷的精子联系在一起,这些精子在发育过程中无法从DNA中“清除”称为组蛋白的蛋白质。但是,这种驱逐的机制以及在精子DNA中发生的机制仍然有争议,也不清楚。

现在,Penn Medicine的研究人员显示,使用更新的全基因组DNA测序工具,这些保留的组蛋白的精确遗传位置以及调控它的关键基因。研究结果发表在《发育细胞》上。

更进一步,研究人员创建了一个具有突变型Gcn5基因的新小鼠模型,该模型使研究人员可以密切跟踪从精子发育到受精等早期阶段的精子缺陷。这是向前迈出的重要一步,因为它不仅可以使人们更好地了解男性不育症,以及潜在的逆转方式,而且还可以通过自然或通过体外受精将可疑的表观遗传突变从男性传递给胚胎。

表观遗传学是DNA中未编码的影响生物体遗传学的因素,在精子和卵的形成中起着重要作用。

第一作者Lacey J. Luense博士说:“对于无法解释的不育症的男人,医生看来一切正常:精液计数正常,运动能力正常。但是,他们仍然可能在受孕方面遇到问题。”高级作者,Shelley L. Berger博士,Daniel S. Och大学细胞与发育生物学和生物学系教授,以及Penn表观遗传学研究所所长。“对于持续性问题的一种解释是,组蛋白的位置不正确,这可能会影响精子,进而影响早期发育。现在,我们有了一个非常好的模型来研究当您没有适当地去除精子中的组蛋白时会发生什么。胚胎中的样子。”

健康的精子会损失90%到95%的组蛋白,它们是染色质中包装DNA并打开和关闭基因的主要蛋白质,并用鱼精蛋白替代,它们是能够将DNA正确包装成精子的较小蛋白。考虑到保留的组蛋白在不育和胚胎发育中的作用,人们对确定基因组位置非常感兴趣,因此有可能将其用于进一步研究和最终治疗。

过去的研究对组蛋白的下落产生了矛盾的结果。利用酶促反应精确定位的称为MNase测序的技术已将保留的组蛋白置于重要的基因启动子上。其他使用相同方法的研究发现组蛋白位于DNA重复序列中,并被放置在所谓的“基因沙漠”中,在那里它们在调节中的作用较小。

卢恩斯说:“在试图理解这些差异数据方面存在争议。”“在这项新研究中,我们发现这两个先前描述的模型都是正确的。我们发现了似乎对胚胎发育很重要的基因组蛋白,但我们还在重复元件处发现了组蛋白,需要将其关闭并以防止这些区域在胚胎中表达。”

研究人员应用了一种称为ATAC测序的技术,一种更精确,更快速的方法,可以在小鼠精子发育的早期和晚期追踪整个基因组独特位点的组蛋白波。ATAC-seq可以识别基因组开放和封闭的部分-在这种情况下,是保留精子组蛋白的区域-然后进行切割并标记DNA,然后对其进行测序。

在用突变的Gcn5基因创建的小鼠模型中,研究人员发现这些小鼠的生育力非常低。研究人员还表明,正常小鼠精子中保留的组蛋白与非常早期的胚胎中的组蛋白位置相关,支持了父本组蛋白将表观遗传信息传递给下一代的假说。

拥有这种类型的突变体模型为科学家提供了一种工具,可以密切研究突变的精子轨迹的机制,并了解其对胚胎和发育的影响。这也为研究潜在的治疗目标提供了机会。

伯杰说:“目前,体外受精和其他辅助生殖技术的重担落在了女性身上。即使是男性因素,还是女性必须进行激素注射和手术。”“现在想象在胚胎发生之前能够应用表观遗传学的治疗方法改变男性中组蛋白和鱼精蛋白的水平吗?这是我们要探索的问题之一,这种模型将使我们朝着这个方向发展。”

有许多可用的表观遗传药物用于治疗癌症和其他疾病。考虑到它们的机制,用药物治疗精子以增加组蛋白驱逐是探索的一种潜在途径。

研究人员说,科学中人类胚胎的局限性导致对不育症以及父亲表观基因组在胚胎发育中的作用缺乏全面研究,这突显了此类研究的重要性。

卢恩斯说:“可以改变精子表观基因组的因素很多,例如饮食,药物,酒精。”“我们现在才开始了解它如何影响孩子并影响发育。我们正在进行的这些初步基础研究至关重要,因此我们可以更好地了解是什么驱动了这些表观遗传突变。”

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