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CRISPR在动物模型出生前治疗致命的肺部疾病

费城儿童医院(CHOP)和宾夕法尼亚大学医学院的一个团队使用CRISPR基因编辑,挫败了一种动物模型中的致命肺部疾病,其中有害的突变导致出生后数小时内死亡。今天在《科学转化医学》上发表的这项概念验证研究表明,子宫编辑可能是一种在出生前治疗肺部疾病的有前途的新方法。

研究共同负责人,研究中心胎儿研究中心的研究员,研究中心的儿科和胎儿外科医生说:“发育中的胎儿具有许多固有的特性,使其成为治疗性基因编辑的有吸引力的接受者。”用于胎儿的诊断和治疗。“此外,在出生前中期至晚期通过基因编辑来治愈或减轻疾病的能力以及不可逆病理的发作非常令人兴奋。对于影响肺部的疾病尤其如此,其功能在出生时间。”

研究小组希望解决的肺部疾病-表面活性剂蛋白质缺乏症,囊性纤维化和α-1抗胰蛋白酶等先天性疾病-以出生时的呼吸衰竭或慢性肺部疾病为特征,几乎没有疗法可供选择。尽管护理水平不断提高并对其分子原因有了更深入的了解,但所有儿科医院入院的患者中约有22%是由于呼吸系统疾病而引起的,而呼吸系统疾病的先天性原因通常是致死性的。由于肺是与外界直接接触的屏障器官,因此有针对性的转移以纠正有缺陷的基因是一种有吸引力的疗法。

宾夕法尼亚大学佩雷??尔曼医学院的心血管医学教授爱德华·E·莫里西(Edward E. Morrisey)博士说:“我们想知道这是否行得通。”“诀窍在于如何指导基因编辑机制靶向靶向肺气道的细胞。”

研究人员表明,在胎儿发育过程中将CRISPR基因编辑试剂精确地定时在子宫内输给羊水会导致小鼠肺部发生有针对性的变化。他们在出生前四天将基因编辑器引入了发育中的小鼠,这类似于人类的晚期。

显示最高编辑百分比的细胞是肺气道上皮的肺泡上皮细胞和气道分泌细胞。在2018年,由Morrisey领导的团队确定了肺泡上皮祖细胞(AEP)谱系,该谱系嵌入了称为2型肺泡细胞的大量细胞中。这些细胞产生肺表面活性剂,从而减少肺中的表面张力,并防止它们在每次呼吸时都崩溃。AEP在肺中是一种稳定的细胞类型,周转非常缓慢,但在受伤后迅速复制,以再生肺泡内壁并恢复气体交换。

在第二项实验中,研究人员使用了产前基因编辑技术,以减轻小鼠模型中间质性肺病(表面活性剂蛋白C(SFTPC)缺乏)的严重程度,该模型具有在人类SFTPC基因中发现的常见致病突变。有这种突变的未经治疗的小鼠中有100%在出生后数小时内死于呼吸衰竭。相比之下,产前基因编辑可以使突变的Sftpc基因失活,从而改善了肺的形态,并提高了22%以上的动物的存活率。

未来的研究将致力于提高肺上皮内衬中基因编辑的效率,以及评估将基因编辑技术传递到肺部的不同机制。莫里西说:“正在探索不同的基因编辑技术,也许有一天能够纠正婴儿遗传性肺病中观察到的确切突变。”

莫里西(Morrisey)与佩兰(Peranteau)和宾夕法尼亚大学心血管医学副教授Kiran Musunuru博士领导的最新研究合作,证明了子宫内基因编辑在小鼠模型中挽救致死性代谢性肝病的可行性-这是第一次。子宫CRISPR介导的基因编辑防止了动物的致死性代谢紊乱。与该研究类似,佩兰多说:“目前的研究是一项概念验证研究,突出了产前治疗的令人兴奋的未来前景,包括基因编辑和用于治疗先天性疾病的替代基因疗法。”

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