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科学家修复人脑细胞中的ApoE4

格拉德斯通研究所的科学家利用人类的大脑细胞,发现了阿尔茨海默氏病的主要遗传危险因素(称为apoE4的基因)的起因和潜在的解决方案。

与最常见版本的基因apoE3相比,拥有apoE4基因的一个副本会使人患阿尔茨海默氏病的可能性增加一倍以上,而拥有该基因的两个副本会使该风险增加12倍。

apoE4基因产生一个同名的蛋白质。apoE4蛋白与apoE3蛋白仅在一个点上有所不同,但是这种单一变化足以改变其主要结构,从而改变其功能。科学家们还不清楚为什么apoE4比其他版本的蛋白质对大脑细胞的伤害更大。

在发表的一项新研究中在《自然医学》杂志上,研究人员揭示了apoE4如何赋予人类脑细胞以阿尔茨海默氏病风险。更重要的是,他们能够通过将apoE4变成小分子,将其改变为无害的apoE3样版本,从而消除apoE4造成的损害。

更好的模型

大多数阿尔茨海默氏症的研究和药物开发都是在该疾病的小鼠模型中完成的。但是,一系列连续的临床试验失败促使科学家转向其他模型。

“过去十年来,用于治疗阿尔茨海默氏病的药物一直令人失望,”第一作者,Gladstone转化研究中心的高级研究员,医学博士Yadong Huang博士说。

“许多药物在小鼠模型中都能很好地发挥作用,但到目前为止,它们在临床试验中都失败了。该领域内的一个关注点是这些小鼠模型在模拟人类疾病方面的表现有多么差。”

相反,黄仁勋决定使用人类细胞对疾病进行建模并测试新药。多亏了诱导多能干细胞技术,他的团队才得以首次检查apoE4对人脑细胞的作用。为此,研究人员从阿尔茨海默氏病患者捐赠的带有两个拷贝的apoE4基因的皮肤细胞以及具有两个拷贝的apoE3基因的健康个体中创建了神经元。

研究人员证实,在人类神经元中,畸形的apoE4蛋白无法正常运行,并分解成细胞中引起疾病??的片段。该过程导致许多常见于阿尔茨海默氏病的问题,包括tau蛋白和淀粉样蛋白肽的积累。

值得注意的是,apoE4的存在不会改变小鼠神经元中淀粉样蛋白β的产生。但是,在人类细胞中,科学家注意到apoE4对增加淀粉样β的产生具有非常明显的作用,这突显了apoE4控制淀粉样β代谢的方式上的物种差异。

“载脂蛋白E4对淀粉样β的作用存在重要的物种差异,”该论文的第一作者,格拉德斯通的前研究科学家王成中博士说。“在小鼠神经元中未发现淀粉样蛋白β产生的增加,这可能解释了小鼠和人类之间在药物功效方面的某些差异。这将是未来药物研发非常重要的信息”

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