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修饰的配体有助于激活抗癌T细胞

不变的自然杀伤T细胞(iNKT)是人体免疫系统用来抵抗感染并抵抗癌症,多发性硬化症和狼疮等疾病的强大武器。寻找激发这些有效细胞起作用的方法可能导致更有效的癌症治疗和疫苗。

虽然几种化合物已显示出有望刺激小鼠iNKT细胞的作用,但它们激活人类iNKT细胞的能力却受到限制。

现在,由康涅狄格大学化学教授艾米·霍维尔(Amy Howell)领导的国际顶尖免疫学家,分子生物学家和化学家组成的团队在细胞化学生物学中报告了一种新化合物的产生,该化合物似乎具有研究人员一直在寻找的特性。

该化合物-一种较早合成的配体的修饰形式-在激活人iNKT细胞方面非常有效。它也具有选择性-鼓励iNKT细胞释放一组特定的蛋白质,称为Th1细胞因子-刺激抗肿瘤免疫力。

早期化合物的局限性之一是它们倾向于使iNKT细胞释放大量不同的细胞因子。一些细胞因子开启了人体的免疫反应,而另一些则将其关闭。相互矛盾的细胞因子活性阻碍了化合物的有效性。

新化合物AH10-7具有独特的结构,因此不会发生。

霍维尔说:“该领域的目标之一是鉴定引起iNKT细胞偏向或选择性应答的化合物,我们能够将AH10-7的功能整合进来。”糖脂在调节人类免疫系统中的作用超过20年。

这项经过多年努力的稳健研究还应用了先进的结构和3-D计算机建模分析,以确定新化合物成功的基础。这些对分子水平正在发生的事情的高度详细的了解为研究开辟了新途径,并可能导致更有效化合物的开发。

“我们合成了一种新化合物,并通过生物学数据证明了其有效性,并通过X射线晶体学和计算分析了解了其与蛋白质的相互作用的更多信息,”量子力学与分子力学专家UConn副化学教授JoséGascón说。 “我们正在提供实验方案,以便其他科学家可以合理设计引起iNKT细胞所需反应的相关分子。”

分子分析有助于验证和解释实验结果。

“通过在澳大利亚同步加速器上用高强度X射线束暴露分子复合物的结晶形式,我们能够获得不变的自然杀伤T细胞受体与AH10-之间分子相互作用的详细3-D图像。 7”,澳大利亚莫纳什大学生物医学发现研究所的结构生物学家JérômeLe Nours说。“这使我们能够确定导致AH10-7激活iNKT细胞的能力的结构因素。这一宝贵的见识可能会导致开发更有效的抗转移配体。”

利用人类iNKT细胞的治疗潜力的努力始于20年前,当时发现天然和合成形式的糖脂配体(称为α-半乳糖苷神经酰胺,简称a-GalCers)是iNKT细胞的有效激活剂。科学家立即意识到它们在对抗癌症和其他疾病中的潜在价值。这些α-GalCer配体在我们的免疫系统中起着微小的码头控制作用,帮助抗原呈递细胞吸引并与iNKT细胞结合,因此它们可以被激活以杀死癌细胞或抵抗病原体和其他外来入侵者。

合成的α-GalCer的第一个有希望的版本是称为KRN7000的化合物。尽管KRN7000在小鼠和人类中均能强烈刺激iNKT细胞,但它触发了多种细胞因子泛滥的释放,从而限制了其在临床应用中的潜力。从那时起,研究人员一直在寻找KRN7000的新变体,该变体在保持其激活人iNKT细胞有效性的同时,也支持释放强大的抗Th1细胞因子的肿瘤。

在当前的研究中,Howell及其同事对α-GalCer配体进行了两个重大修改,以使其更有效。他们发现,在糖上添加氢肉桂酸酯可稳定配体,并使配体靠近抗原呈递细胞的表面,从而增强其与人iNKT细胞对接和刺激的能力。此外,修剪掉分子的类鞘氨醇碱基的一部分似乎会引发关键的Th1细胞因子偏倚。Howell说,这两种变化协同作用,增强了整个分子复合物在激活人类iNKT细胞方面的有效性。

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